रिमेगेपॅन्ट हे जगातील एकमेव CGRP रिसेप्टर अँटागोनिस्ट आहे जे पेटंट केलेल्या तोंडी विरघळणाऱ्या टॅब्लेट तंत्रज्ञानाचा वापर करते आणि तीव्र मायग्रेनच्या हल्ल्यांवर उपचार आणि प्रतिबंध या दोन्हीसाठी वापरले जाऊ शकणारे जगातील पहिले औषध आहे.
२७ फेब्रुवारी २०२० रोजी, यूएस फूड अँड ड्रग ॲडमिनिस्ट्रेशन (FDA) ने रेमडेसिव्हिर पॅनिकॉल सल्फेट टॅब्लेट्सना Nurtec® ODT या ब्रँड नावाने विक्रीस मान्यता दिली.
आजपर्यंत, रेमेपिराइड या सक्रिय औषधी घटकाच्या संश्लेषणाचे मुख्य मार्ग हे मूळ उत्पादक, ब्रिस्टल-मायर्स स्क्विब यांनी (6S,9R)-6-(2,3-डायफ्लोरोफेनिल)-6,7,8,9-टेट्राहायड्रो-9-[[ट्रायसोप्रोपिलसिलिल]ऑक्सी]-5H- वापरून उघड केलेले दोन मार्ग आहेत.सायक्लोहेप्टाट्रिनेपिरिडिन-5-वन (संयुग 1) प्रारंभिक सामग्री म्हणून.
मार्ग १: रेमेगापॅन सहा-टप्प्यांच्या अभिक्रियेद्वारे तयार केले जाते, ज्यामध्ये इतर गोष्टींबरोबरच, सोडियम बोरोहायड्राइडने कीटोन गटाचे क्षपण, ट्रायफेनिलफॉस्फिन आणि एन-क्लोरोसक्सिनिमाइडने हायड्रॉक्सिल गटाचे क्लोरीनीकरण, सोडियम ॲझाइडने क्लोरीन अणूचे प्रतिस्थापन, टेट्राब्युटिलअमोनियम फ्लोराइडने डीसिलिकोनीकरण, युग्मन, आणि ट्रायमेथिलफॉस्फिनने ॲझाइड गटाचे क्षपण यांचा समावेश होतो. हा मार्ग खाली दर्शविला आहे (आकृती ३):
मार्ग २: संयुग १ हे प्रारंभिक साहित्य म्हणून वापरून, रेमेपामचे संश्लेषण तीन टप्प्यांत केले जाते (मुख्य मध्यवर्ती २अ तयार करण्यासाठी टेट्राइसोप्रोपॉक्सिटायटॅनियम, ॲल्युमिना आणि कार्बनवरील पॅलेडियम यांची एक-टप्प्यातील अभिक्रिया, मुख्य मध्यवर्ती २ब तयार करण्यासाठी विसंरक्षण, आणि युग्मन). हा मार्ग खाली दर्शविला आहे (आकृती ४):
संरचनात्मक सूत्रावरून दिसून येते की, सक्रिय औषधी घटक रेमेगापॅनच्या रेणूमध्ये तीन कायराल केंद्रे आहेत. सायक्लोहेप्टेनच्या ५-स्थितीवर कायराल अमाइन तयार करणे, हे सक्रिय औषधी घटकाचे उत्पादन मोठ्या प्रमाणावर वाढवण्यासाठी एक मोठे आव्हान आहे. पुढील संशोधन प्रमुख मध्यवर्ती संयुगे २अ/२ब यांच्या संश्लेषण प्रक्रियेत सुधारणा करण्यावर लक्ष केंद्रित करेल.
पेटंट CN114957247A मध्ये मुख्य मध्यवर्ती संयुगे 2a/2b तयार करण्याची एक पद्धत वर्णन केली आहे: संयुग 3a हे प्रारंभिक साहित्य म्हणून वापरून, लुईस अभिकर्मकासह एक स्टीरिओसेलेक्टिव्ह रिंग-ओपनिंग अभिक्रिया होऊन संयुग 3b तयार होते, ज्यावर नंतर सुझुकी अभिक्रिया, सिनायझेशन संरक्षण, प्रतिस्थापन आणि विसंरक्षण प्रक्रिया करून मुख्य मध्यवर्ती संयुग 2b अंदाजे 54% एकूण उत्पन्नासह मिळते. ही पद्धत खाली दर्शविली आहे (आकृती 5):
पेटंट CN116768938A मध्ये मुख्य मध्यवर्ती 2a तयार करण्याची एक पद्धत वर्णन केली आहे: कार्बोनिल संयुग (4a) प्रारंभिक सामग्री म्हणून वापरून, मध्यवर्ती 1 हे रिडक्शन, TIPS संरक्षण आणि 2,3-डायफ्लोरोब्रोमोबेंझिनसह अभिक्रियेद्वारे तयार केले जाते. मध्यवर्ती 1 हे FeⅡ/EDTA कॉम्प्लेक्सिंग उत्प्रेरकाच्या क्रियेखाली असममित रिडक्शन-अमायनेशन अभिक्रियेतून जाते आणि नंतर 20% जलीय अमोनियासह अमोनोलिसिसमधून जाऊन मुख्य मध्यवर्ती 2a (आकृती 6a) मिळते.
दुसऱ्या एका साहित्यात (झेजियांग केमिकल इंडस्ट्री, २०२२, ५३(८). १३-१८.), मुख्य मध्यवर्ती २ब तयार करण्याची एक पद्धत वर्णन केली आहे: संयुग २ कच्चा माल म्हणून वापरून, AlⅢ/EDTA उत्प्रेरणाद्वारे मुख्य मध्यवर्ती २ब मिळवला जातो. ही पद्धत खालीलप्रमाणे आहे (आकृती ६ब):
पेटंट CN116640811A/CN116083385A मध्ये मुख्य मध्यवर्ती संयुगे 2a/2b तयार करण्याच्या पद्धतीचे वर्णन आहे: संयुग 1/2 हे प्रारंभिक साहित्य म्हणून वापरून, मुख्य कायराल मध्यवर्ती संयुगे 2a/2b एका-टप्प्याच्या ट्रान्सअमिनेज अभिक्रियेद्वारे थेट तयार केली जातात. या प्रक्रियेत केवळ संश्लेषणाचा टप्पा लहान नाही, तर ती मुख्य मध्यवर्ती संयुगे 2a/2b ची कायराल निवडक्षमता आणि उत्पादनक्षमता लक्षणीयरीत्या सुधारते. शिवाय, ही तयारी पद्धत सौम्य अभिक्रिया परिस्थिती आणि सुरक्षित उत्तर-प्रक्रिया कार्यांनी वैशिष्ट्यीकृत आहे, जी औद्योगिक उत्पादनाच्या आवश्यकता पूर्ण करते (आकृती 7).
किरल अल्कोहोल संयुग 4b हे प्रमुख किरल अमाइन मध्यस्थ 2a/2b चे पूर्वगामी आहे. सध्या, सार्वजनिकरित्या उपलब्ध संश्लेषण मार्ग दोन श्रेणींमध्ये विभागले जातात: रासायनिक आणि रसायन-विकरीय.
साहित्यात (ऑरगॅनिक लेटर्स, 2012, 14(18): 4938–4941), मूळ अभ्यास करणाऱ्या कंपनीने असममित क्षपणाद्वारे 4b चे संश्लेषण करण्याचा एक मार्ग वर्णन केला आहे: डायमिथाइल 2,3-पायरीडाइनडायकार्बोक्सिलेट (5a) हे प्रारंभिक साहित्य म्हणून वापरून, डिकमन चक्रीकरण आणि डीकार्बोक्सिलेशन अभिक्रियेद्वारे मध्यवर्ती 4a मिळवले गेले, आणि नंतर Rh-(R-बिनापाइन)(COD)BF₄ या धातू उत्प्रेरकाचा वापर करून असममित क्षपणाद्वारे 100% रूपांतरण आणि ee≥99.9% सह कायराल अल्कोहोल संयुगाचे संश्लेषण केले गेले (आकृती 8).
सुरुवातीला, संशोधन कंपनीने पेटंट CN102066358B मध्ये नमूद केले की डायकीटोन संयुग (4a) चे एंजाइमेटिक पद्धतीने 4b मध्ये रूपांतर केले गेले, परंतु प्रतिक्रियेबद्दल विशिष्ट माहिती उघड केली नाही; नंतर, साहित्यात (ऑरगॅनिक लेटर्स, 2012, 14(18):4938-4941) असे नोंदवले गेले की कीटोन रिडक्टेज ES-KRED-119 च्या उत्प्रेरणाखाली डायकीटोन संयुगाचे 4b मध्ये रूपांतर झाले, ज्यामध्ये प्रतिक्रियेचे उत्पन्न 81% आणि ee मूल्य 99.2% होते (आकृती 9).
वरील एन्झायमॅटिक पद्धतीत वापरलेले कीटोन रिडक्टेज ES-KRED-119 हे शांगके बायोफार्मास्युटिकल (शांघाय) कंपनी लिमिटेडकडून खरेदी केले होते. शांगके बायोफार्मास्युटिकलने पेटंट CN202410502187.9 मध्ये एन्झाइममध्ये बदल केला आहे आणि सबस्ट्रेटची एकाग्रता 100 g/L पर्यंत पोहोचू शकते.
किरल अल्कोहोल संयुगांच्या संश्लेषणासाठी औद्योगिक गरजांकरिता एंजाइमेटिक असममित घट अधिक योग्य आहे (4b). त्यानंतरच्या अभ्यासांमध्ये उत्प्रेरक सुधारण्यावर किंवा कीटोन रिडक्टेसचे परीक्षण आणि अनुकूलन करण्यावर लक्ष केंद्रित केले गेले आहे, ज्यावर येथे तपशीलवार चर्चा केली जाणार नाही.
[2] लेही डेव्हिड के., फँग वाय., चॅन कॉलिन आणि इतर. CGRP रिसेप्टर अँटागोनिस्ट सायक्लोहेप्टापायरीडिन तयार करण्याची पद्धत: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] रुआन शिवेन, यांग गोंगचाओ, झांग वेई, इत्यादी. रिमेजेपेंट आणि त्याच्या मध्यवर्ती पदार्थांच्या संश्लेषणाच्या पद्धती: चीन, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] हे लिंगयुन, चेन बिनहुई, यू यांग. रिमेक्समचे लोह उत्प्रेरक आणि मध्यवर्ती उत्पादन तयार करण्याची पद्धत: चीन, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] लिन वेईकांग. असममित उत्प्रेरक अमिनेशन पद्धतीने CGRP रिसेप्टर अँटागोनिस्ट रेमेगापॅनच्या फ्लोरिनेटेड चिरल भागाच्या संश्लेषण तंत्रज्ञानावरील प्राथमिक अभ्यास [J]. झेजियांग केमिकल इंडस्ट्री, 2022, 53(8):13-18.
[६] तो लिंग्यून, चेन बिन्हुई, यू यांग. रिमेक्सम इंटरमीडिएट तयार करण्याची पद्धत: चीन, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] मा युलेई, जिओ शुएचेंग, वांग झुजियान, इत्यादी. सुधारित ट्रान्सअमिनेज [जे] वापरून मुख्य पॉलिमर इंटरमीडिएटचे अत्यंत कार्यक्षम संश्लेषण. ऑरगॅनिक प्रोसेस रिसर्च अँड डेव्हलपमेंट, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] डेव्हिड के. लेही, यू फॅन, लोपा व्ही. देसाई, इत्यादी. CGRP प्रतिरोधींचे कार्यक्षम आणि स्केलेबल एनँटिओसेलेक्टिव्ह संश्लेषण [J]. ऑर्गेनिक लेटर्स, 2012, 14(18): 4938–4941.
अस्वीकरण: हा लेख Yaozhi.com वरून पुनर्मुद्रित केला आहे. प्रतिमा आणि मजकूर त्यांच्या मूळ लेखकांच्या कॉपीराइटच्या अधीन आहेत. हे पुनर्मुद्रण केवळ माहितीच्या उद्देशाने आहे आणि या प्लॅटफॉर्मची मते दर्शवत नाही. जर तुम्हाला सामग्री, कॉपीराइट किंवा इतर बाबींबद्दल काही प्रश्न असतील, तर कृपया या प्लॅटफॉर्मवर एक संदेश द्या, आणि आम्ही शक्य तितक्या लवकर त्यावर उत्तर देऊ.
कॉपीराइट © २००९-२०२६ याओझ.कॉम. सर्व हक्क राखीव. उद्योग आणि माहिती तंत्रज्ञान मंत्रालय नोंदणी क्रमांक: ICP10200070-3
इंटरनेटद्वारे मूल्यवर्धित दूरसंचार सेवा प्रदान करण्याचा परवाना क्रमांक: YuB2-20120028. इंटरनेटद्वारे औषधी उत्पादनांची माहिती प्रदान करण्याचे पात्रता प्रमाणपत्र: (Yu)-Commercial-2021-0017
याओझी वेबसाइट्स: Yaozhi.com | याओझी बातम्या | याओझी व्याख्यान सभागृह | याओझी मीडिया | याओझी डेटा | कंपनी पात्रता | आमच्याशी संपर्क साधा
कॉपीराइट © २००९-२०२६ याओझ.कॉम. सर्व हक्क राखीव. उद्योग आणि माहिती तंत्रज्ञान मंत्रालय नोंदणी क्रमांक: ICP10200070-3
पोस्ट करण्याची वेळ: २३ जानेवारी २०२६